結果

在FaSSIF和水性緩沖液中的溶解度評估和物理化學(xué)特性。選擇了一組21種上市藥物和30種來(lái)自不同研究項目的羅氏化合物，因為它們在pH值為6.5的水性緩沖液和FaSSIF介質(zhì)中的溶解度不同。作為標準做法，所有溶解度和表面壓力剖面測量均在室溫下進(jìn)行，而不是在37°C下進(jìn)行。盡管溫度可能會(huì )影響藥物溶解度、脂質(zhì)聚集體分配和溶解，據報道，?；悄懰崮z束的聚集數對溫度變化相對不敏感。19該化合物組包含不同的化學(xué)性質(zhì)、廣泛的親脂性，并涵蓋不同類(lèi)型和程度的電荷狀態(tài)，包括中性、酸性、堿性和兩性離子分子。表1列出了主要理化性質(zhì)和溶解度數據。

表1。51種化合物的理化性質(zhì)和溶解度數據；除非另有說(shuō)明，否則數據按實(shí)驗部分所述生成

表1。繼續的

溶解度增強（SE）的范圍從0.6倍到429倍，提供了廣泛的動(dòng)態(tài)觀(guān)察范圍。如圖1所示，以及先前工作所預期的，8在FaSSIF中測得的藥物溶解度接近或高于在水性緩沖液中獲得的溶解度，導致SE值接近或高于1。此外，對于水溶性較低的化合物，FaSSIF培養基中的SE通常較高，這一較低端主要由中性和親脂性化合物代表。在水溶性高于100μg/mL的化合物中，觀(guān)察到在水和FaSSIF介質(zhì)中的可比溶解度。

圖1。測定了51種化合物在磷酸鹽和FaSSIF緩沖液中pH值為6.5時(shí)的平衡溶解度?；衔锉粴w類(lèi)為酸(■),基地(▲),中性（×）和兩性離子(●).線(xiàn)對應于單位線(xiàn)。低于檢測限的值在檢測限處繪制。

圖2顯示了SE與在pH 6.5（logD）下測定或外推的辛醇分配系數的函數關(guān)系圖，在logD和溶解度增強對數之間觀(guān)察到正趨勢（r2=0.50）。具有logD的化合物范圍為?3到2顯示沒(méi)有硒，而具有高親脂性（logD>4）的化合物顯示出持續顯著(zhù)的硒增加（>10倍）。對于親脂性值介于2和4之間的化合物，觀(guān)察到親脂性與對數SE之間的相關(guān)性較差（r2=0.24），這表明僅對數D不足以解釋和預測該親脂性范圍內化合物的SE（圖5B）。

圖2。在pH值為6.5時(shí)，51種化合物的溶解度增強（SE=S_-FaSSIF/S_-水溶液）是辛醇/水分配系數的函數?；衔锉粴w類(lèi)為酸(■),基地(▲),中性（×）和兩性離子(●).高于或低于檢測限的值在檢測限處繪制。

表面活性參數的測定。表面活性劑的主要參數由濃度-表面壓力曲線(xiàn)獲得。圖3中描述了代表性化合物的這些參數，表2中總結了完整的數據集。

圖3。（A）化合物29和（B）尼群地平的表面壓力分布的代表性示例。虛線(xiàn)和方程描述了表面張力參數的推導過(guò)程。

將表面性質(zhì)與硒的含量進(jìn)行比較（圖4）。在測量和推導的不同表面性質(zhì)中，臨界膠束濃度（CMC）與SE呈顯著(zhù)負相關(guān)（r2=0.79），表明化合物形成膠束的傾向性越高，其在FaSSIF中的增溶程度越高。具有低或無(wú)可測量CMC的化合物顯示出接近1的一致SE值。其他表面參數，如界面面積、空氣?與SE相比，水分配系數和兩親性顯示出趨勢，但不如CMC顯著(zhù)。

討論

低溶解度常常限制口服藥物的吸收。隨著(zhù)藥物研究項目逐漸向更大、更親油性的化合物轉移，轉化為溶解度更低的實(shí)體，這種效應變得越來(lái)越重要。20使用腸道生物相關(guān)介質(zhì)（如FeSSIF和FaSSIF）中的溶解度數據以及基于生理學(xué)的建模方法，可以更好地預測吸收程度。3眾所周知，這些介質(zhì)有助于增強化合物的增溶作用；然而，這種增強溶解度的分子驅動(dòng)因素仍然知之甚少。

考慮到腸道生物相關(guān)介質(zhì)易于形成超分子排列，如脂質(zhì)體和膠束，6這導致我們假設化合物的表面活性劑性質(zhì)可能與其在此類(lèi)環(huán)境中的溶解能力有關(guān)。研究了生物相關(guān)培養基的表面性質(zhì)；21然而，很少關(guān)注增溶化合物的固有表面活性劑性質(zhì)。事實(shí)上，在膠束體系中的增溶作用可能是通過(guò)化合物與介質(zhì)中的膠束結合來(lái)實(shí)現的。因此，化合物形成膠束的趨勢可以作為確定增溶程度的相關(guān)屬性。

根據這一工作假設，我們對一組不同的公共和專(zhuān)利化合物的表面活性劑性質(zhì)進(jìn)行了表征，目的是將這些表面活性參數與FaSSIF中相對于水介質(zhì)的溶解度增強程度相關(guān)聯(lián)。根據經(jīng)典的吉布斯空氣熱力學(xué)理論，通過(guò)測量表面活性劑的主要性質(zhì)對化合物進(jìn)行了表征?水界面。結果表明，臨界膠束濃度（CMC）是影響最大的參數，與FaSSIF中觀(guān)察到的溶解度增強（SE）密切相關(guān)。其他表面活性劑性質(zhì)，如界面面積（as）、空氣?水分配系數（Kaw）和兩親性（ΔΔGam）與SE相比也顯示出一些趨勢；然而，觀(guān)察到的相關(guān)性不如CMC那么清楚。此外，由于as、Kaw和ΔΔGam部分依賴(lài)于CMC，因此觀(guān)察到的將其與SE關(guān)聯(lián)的趨勢可能與CMC的影響有關(guān)。

這些結果表明，具有高傾向于自身形成膠束系統（低CMC）的化合物通過(guò)結合FaSSIF膠體排列表現出良好的溶解能力。相反，具有高或無(wú)可觀(guān)察CMC（即不形成膠束）的化合物顯示出可忽略的SE。這表明，將化合物整合到FaSSIF膠束結構中是增溶的先決條件，并且僅用logD表達的與非極性膠束/囊泡結構域的疏水相互作用不能解釋SE。后一點(diǎn)的例子可以是化合物22（logd2.9；se0.6；CMC>10000μM）或甲芬那酸（logd3.0；se2.4；CMC>10000）；盡管具有很高的親脂性，但沒(méi)有或限制硒的化合物，可能與它們不能在膠束中締合有關(guān)。

以前曾使用一組參考化合物觀(guān)察到，電離酸性化合物的硒通常低于電離堿。結果表明，由于與帶負電荷的FaSSIF介質(zhì)組分之間的靜電排斥作用，離子酸在FaSSIF中的溶解度沒(méi)有增加。8在目前的研究中，對于幾個(gè)涵蓋更廣泛化學(xué)空間的專(zhuān)利化合物，我們沒(méi)有發(fā)現離子化酸或堿之間硒的任何顯著(zhù)溶解度差異，這表明靜電相互作用可能被其他因素掩蓋或覆蓋，如化合物的構象和親油性。

在以前的研究中，增溶程度與該化合物的親脂性有關(guān)。7,22尤其是，Mithani7表明存在膽鹽時(shí)的增溶率直接取決于親脂性。盡管Mithani使用的術(shù)語(yǔ)增溶率并不完全對應于本研究中使用的術(shù)語(yǔ)SE，但兩者都直接相關(guān)，并且預計取決于親脂性。有趣的是，Mithani的研究報告稱(chēng)，在禁食條件下，膽汁鹽水平低于CMC時(shí)，溶解度的增加非常有限，隨后在喂食條件下，溶解度顯著(zhù)增加，尤其是對于親脂化合物。類(lèi)似地，Fagerberg等人22顯示，隨著(zhù)化合物親脂性的增加，增溶率增加。在我們的工作中，覆蓋了更大的化合物范圍，logD與溶解度增強呈正相關(guān)。然而，我們的研究表明，CMC與SE的相關(guān)性好于logD（圖5和圖6）。特別是在檢查藥物中經(jīng)常遇到的親脂性范圍內的化合物時(shí)（logD介于2和4之間），很明顯logD不能正確預測SE，因此不能用作SE優(yōu)化目的的穩健預測因子，而此親脂性范圍內的CMC提供了SE的良好描述（圖5）。值得注意的是，CMC和logD似乎正相關(guān)（圖6），表明SE和logD之間觀(guān)察到的相關(guān)性可能反映了logD如何影響化合物的CMC。

圖5。根據對數CMC（μM，A）和pH 6.5下的辛醇分配系數（logD6.5；B）繪制溶解度增強曲線(xiàn)。數據集僅限于顯示logD6的化合物。5個(gè)在2到4之間。圖B中的開(kāi)放圓對應于從文獻檢索、預測或從pH值為7.4的logD推斷的logD值。高于或低于檢測限的值在檢測限處繪制。

圖6。對于分類(lèi)為酸的完整化合物組（A），根據pH 6.5（logD6.5）下的辛醇分配系數繪制對數CMC（μM）(■),基地(▲),中性離子（x）和兩性離子（?），以及l(fā)ogd2和logd4（B）范圍內的化合物。圖B中的開(kāi)放圓對應于從文獻檢索、預測或從pH值為7.4的logD推斷的logD值。高于或低于檢測限的值在檢測限處繪制。

在藥物研究項目中的化合物優(yōu)化過(guò)程中，不同的化合物屬性被調整，以確定提供最佳臨床PK/PD和最佳安全性的可能性最高的分子。其中，溶解度是常規監測和優(yōu)化的參數之一。通常，增加溶解度的選擇受到生物活性所需的結構和性能要求的限制。在水溶性受到強烈限制的情況下，早期了解可提高模擬腸液中溶解度的分子特征有助于設計具有改進(jìn)溶解度的分子。盡管提高SE的最直接方法是在溶解度分析（包括生物相關(guān)介質(zhì)）中測試化合物，但確定或預測CMC以檢驗假設并指導藥物化學(xué)的合成工作可能非常有用。此外，CMC（測量或預測）可能是一個(gè)有價(jià)值的描述符，用于建立新的硅模型，用于預測生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度增強。