引言

對于難溶性化合物，為了提高其生物利用度或開(kāi)發(fā)為注射劑，常常需要使用一定的制劑手段提高其溶解度，這些制劑策略通常包括pH調節、有機共溶劑、復合物、微乳、微/納米懸浮液、自乳化系統、膠束、脂質(zhì)體和乳劑等。采用這些制劑策略的制劑中，往往需要選擇表面活性劑可以作為增溶劑、潤濕劑、穩定劑和沉淀抑制劑等。

表面活性劑是一類(lèi)同時(shí)在分子內包含親水和疏水結構的化合物，其疏水部分可以和疏水表面結合，親水部分進(jìn)入水中，進(jìn)而穩定油水界面，提高膠體體系的穩定性。當表面活性劑的濃度高于某一值后，疏水部分聚集成核，親水部分伸入水中，作為殼，形成膠束。一般情況下，藥物分子與疏水核結合，提高難溶性藥物在水中的溶解度。雖然在水溶液中達到微納米級別的分散，藥物仍然需要從膠束核中釋放進(jìn)入溶液后才能進(jìn)一步吸收。

非離子表面活性劑

為了適應各種不同化合物分子的需求，帶有各類(lèi)疏水結構的表面活性劑已經(jīng)實(shí)現商業(yè)化，其中非離子表面活性劑是較為重要的一類(lèi)。對于大多數的非離子型表面活性劑而言，其主要是以聚乙二醇（或聚氧乙烯）鏈段為親水部分的表面活性劑。聚乙二醇毒性相對較低，在體內可被順利代謝。其簡(jiǎn)單的氧化乙烯重復單元，使其在有機溶劑和水溶液中均具有較好的溶解度。這些優(yōu)良的性質(zhì)，使聚乙二醇作成為構建表面活性劑中的清水成分的絕佳選擇。不同的疏水物質(zhì)與聚乙二醇鏈段連接后，形成了不同的活性劑種類(lèi)，而PEG的鏈的變化（鏈段長(cháng)度、鏈段數目、連接位置等）進(jìn)一步豐富了非離子表面活性劑的可選品種。

聚氧乙烯烷基醚

如果將不同分子量的聚乙二醇單鏈與簡(jiǎn)單的脂肪烷基長(cháng)鏈連接，就獲得聚乙二醇烷基醚（Polyoxyethylene Alkyl Ethers），包括月桂醚烷基、油醇醚烷基、硬脂醇烷基、十六烷基等，在制劑中可作為乳化劑、增溶劑和潤濕劑等。

聚氧乙烯烷基醚結構通式

吐溫類(lèi)

吐溫（Tween或polysorbate）也是一類(lèi)較為常用的非離子表面活性劑。脫水山梨醇作為中心結構，四條PEG鏈段的一端連接在中心單元上。其中一條PEG鏈段的末尾連接脂肪長(cháng)鏈。吐溫常見(jiàn)的型號一般為吐溫20、吐溫40、吐溫、60和吐溫80，這些表面活性劑中，PEG的重復單元數目總數為20，而PEG末端連接脂肪酸長(cháng)鏈包括月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸。隨著(zhù)脂肪鏈長(cháng)度的增加，疏水結構的占比增加，HLB下降，但是吐溫是水溶性表面活性劑，這幾個(gè)吐溫的HLB通常都在15以上。吐溫通常用于微乳、自乳化系統和固體分散體中。如果將吐溫中的PEG鏈段去除或替換成脂肪長(cháng)鏈，則得到了另一類(lèi)表面活性劑，司盤(pán)。這是一類(lèi)非水溶性表面活性劑，HLB通常小于10。

吐溫結構通式

聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)

另一類(lèi)重要的非離子表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)或聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)。蓖麻油是蓖麻油甘油三脂，與環(huán)氧乙烯反應，親水性的氧化乙烯結構便插入到蓖麻酸和甘油之間，便得到了聚氧乙烯蓖麻油，如果蓖麻油中的雙鍵加氫飽和后，再與環(huán)氧乙烯反應，那么得到的便是聚氧乙烯氫化蓖麻油。環(huán)氧乙烯和蓖麻油的反應位點(diǎn)是隨機的，因此得到的表面活性劑是一種混合物，也包括未反應的蓖麻油和均聚形成的聚氧乙烯。不同種類(lèi)的聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油是通過(guò)參與反應的氧化乙烯和蓖麻油或氫化蓖麻油的比例決定的，例如Cremophor EL 40或Cremophor RH 40,其中40代表的便是混合物中氧化乙烯和蓖麻油的摩爾比。這類(lèi)表面活性劑的HLB一般在12以上，常用作難溶性藥物的增溶。

聚氧乙烯蓖麻油結構通式

聚氧乙烯氫化蓖麻油結構通式

其他類(lèi)

以PEG結構為基礎的表面活性劑除了上述幾種，還有一些特別的種類(lèi)。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，通過(guò)琥珀酸將PEG1000連接到維生素E上，HLB為13。Solutol HS 15中的表面活性劑結構是，聚乙二醇15-羥基硬脂酸，但是實(shí)際上上市售的Solutol HS 15中出了這種表面活性劑，還包括PEG，是一種有機共溶劑和表面活性劑的混合物。聚乙二醇也可以和甘油結構直接相連，形成各種PEG化的甘油酯。

注意事項

聚乙二醇的親水性主要是通過(guò)與水分子形成氫鍵實(shí)現的，如果可以破壞這種氫鍵結構，則可能造成表面活性劑沉淀，化合物可以與聚乙二醇發(fā)生物理作用時(shí)可能導致沉淀。一般而言，聚乙二醇中的醚鍵結構溶液發(fā)生氧化，這些以聚乙二醇衍生而成的表面活性劑在儲存過(guò)程中容易產(chǎn)生氧化物，與一些容易被氧化或具有氧化性的藥物容易產(chǎn)生相容性問(wèn)題，出現變色、沉淀等。一些非離子表面活性劑中，PEG鏈段通過(guò)酯鍵與疏水結構相連，強酸強堿下容易發(fā)生斷裂。從安全性上看，一般情況下，聚乙二醇鏈段無(wú)毒副作用，但具有致敏性，需要特別注意。此外，短鏈的聚乙二醇可能干擾分析檢測，也需要注意。